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リフィーディング症候群

Refeeding syndrome: what it is, and how to prevent and treat it
Hisham M Mehanna, Jamil Moledina and Jane Travis
BMJ 2008;336;1495-1498

疫学

リフィーディング症候群の最大のポイントは低リン血症である。しかし、本病態は複雑であり、体液量や、Na、糖、蛋白、脂肪、チアミン（B1）、K（低K）、Mg（低Mg）にも問題が及ぶ。

The hallmark biochemical feature of refeeding syndrome is hypophosphataemia.However, the syndrome is complex and may also feature abnormal sodium and fluid balance; changes in glucose, protein, and fat metabolism; thiamine deficiency;hypokalaemia; and hypomagnesaemia.

リフィーディング症候群の頻度は明らかになっていないが、低リン血症のある症例にリン補充のない治療を行った場合は本症が100%発症するという報告がある。同報告によるとリン補充を行った場合の発症率は18%に低下する。

Studies report a 100% incidence of hypophosphataemia in patients receiving total parenteral nutrition solutions that do not contain phosphorus. When solutions containing phosphate are used, the incidence can decrease to 18%.

メカニズム

飢餓に陥ると、エナジーサイクルは、糖を主体としたものから、まずは貯蔵された脂肪や蛋白を利用するものに変わり、全体の代謝率を20～25％低下させる。しかし飢餓が長期に及ぶと、代謝の主体は脂肪に移る。つまり主要なエネルギー器質がケトン体になる。同時に、飢餓が進むと主要なミネラルが枯渇する。リン酸塩は主に細胞内から血清に動員され、また尿排泄が低下することから血清濃度がある程度一定に保たれるが、トータルでは枯渇している。

The net result of metabolic and hormonal changes in early starvation is that the body switches fromusing carbohydrate to using fat and protein as the main source of energy, and the basal metabolic rate decreases by as much as 20-25%.
During prolonged fasting, hormonal and metabolic changes are aimed at preventing protein and muscle breakdown. Muscle and other tissues decrease their use of ketone bodies and use fatty acids as the main energy source. This results in an increase in blood levels of ketone bodies, stimulating the brain to switch from glucose to ketone bodies as its main energy source. The liver decreases its rate of gluconeogenesis, thus preserving muscle protein. During the period of prolonged starvation, several intracellular minerals become severely depleted. However, serum concentrations of these minerals (including phosphate) may remain normal. This is because these minerals are mainly in the intracellular compartment, which contracts during starvation. In addition, there is a reduction in renal excretion.

この状況でリフィーディング（再栄養）が行われると、糖の負荷がインスリン分泌を増加させ、インスリンはグルカゴンを抑制しつつグリコーゲンや脂肪、蛋白の代謝を促進する。ここにおいてリンやマグネシウムなどのミネラルやチアミン（B1）も大量に動員される。インスリンはカリウムを細胞内に移動させる。マグネシウムやリンも細胞内に移動する。この結果、リンやマグネシウムやカリウムの血清濃度が低下する。リフィーディング症候群の本態は、これらエネルギー器質の変化とそれに伴う電解質やミネラルの移動である。

During refeeding, glycaemia leads to increased insulin and decreased secretion of glucagon. Insulin stimulates　glycogen, fat, and protein synthesis. This processrequires minerals such as phosphate and magnesium and cofactors such as thiamine. Insulin stimulates the absorption of potassium into the cells through thesodium-potassium ATPase symporter, which also transports glucose into the cells. Magnesium and phosphate are also taken up into the cells. Water followsby osmosis. These processes result in a decrease in the serum levels of phosphate, potassium, and magnesium, all of which are already depleted. The clinical features of the refeeding syndrome occur as a result of the functional deficits of these electrolytes and the rapid change in basal metabolic rate.

リンは細胞内の主要なミネラルで、細胞内の化学反応や細胞自体の構成成分として重要である。さらに多くの酵素やセカンドメッセンジャーはリンと結合して活性化する。リンはATPの一部としてエネルギー貯蔵に関係する。またヘモグロビンが酸素と結合する際にリンが必要であり、よってリンは組織酸素代謝に大きな役目を果たす。また腎における酸塩基平衡にもリンが重要な役目を果たす。リフィーディング症候群では慢性のリン欠乏が起こっているところに、追い打ちをかけるようにインスリンサージによるリンの細胞内導入がおこり、細胞内でリン消費が進行する。これらの変化が細胞内外でのリンの絶対的枯渇を促進する。このような状況では、血清リン濃度ほんの小さな低下でも多大な細胞機能障害が発生し、生体のほとんどすべての生理システムに重い影響を受ける。

Phosphorus is predominantly an intracellular mineral. It is essential for all intracellular processes and for the structural integrity of cell membranes. In addition, manyenzymes and second messengers are activated by phosphate binding. Importantly it is also required for energy storage in the form of adenosine triphosphate (ATP). It regulates the affinity of haemoglobin for oxygen and thus regulates oxygen delivery to tissues. It is also important in the renal acid-base buffer system. In refeeding syndrome, chronic whole body depletion of phosphorus occurs. Also, the insulin surge causes a greatly increased uptake and use of phosphate in the cells. These changes lead to a deficit in intracellular as well as extracellular phosphorus. In this environment, even small decreases in serumphosphorus may lead to widespread dysfunction of cellular processes affecting almost every physiological system (see box A on bmj.com).

カリウムもリンと同じように飢餓状態で枯渇しているが、細胞内からある程度細胞外に動員されて血清濃度はある程度保たれている。ここにリフィーディングによるインスリン活性が亢進すると、血清カリウム濃度は著明に低下し、不整脈や心停止の原因となる。

Potassium, the major intracellular cation, is also depleted in undernutrition. Again, serum concentrationmayremain normal. With the change to anabolism on refeeding, potassium is taken up into cells as they increase in volume and number and as a direct result of insulin secretion. This results in severe hypokalaemia. This causes derangements in the electrochemical membrane potential, resulting in, for example,arrhythmias and cardiac arrest.

マグネシウムは、酸化的リン酸化反応など生体の多くの酵素反応の補助因子として重要である。DNA、RNA、リボゾームなどの構成要素としても重要である。リフィーディング症候群ではマグネシウムもリンやカリウム同様に移動し消費される。これにより心筋障害（不整脈）や神経筋合併症をきたす。

Magnesium, another predominantly intracellular cation, is an important cofactor in most enzyme systems, including oxidative phosphorylation and ATP production. It is also necessary for the structural integrity of DNA, RNA, and ribosomes. In addition,it affects membrane potential, and deficiency can lead to cardiac dysfunction and neuromuscular complications.

飢餓後の急な糖摂取は、インスリン活性を亢進させ糖新生を抑制する。過剰な糖の投与は高血糖をきたすこともあるが、逆に、インスリンの過剰分泌による低血糖発作を来たすこともある。この場合、糖を投与すればするほど血糖値が下がるという、パラドキシカルな臨床症状を呈することがある。

Glucose intake after a period of starvation suppresses gluconeogenesis through the release of insulin. Excessive administration may therefore lead to hyperglycaemiaand its sequelae of osmotic diuresis, dehydration, metabolic acidosis, and ketoacidosis. Excess glucose also leads to lipogenesis (again as a result of insulin stimulation), which may cause fatty liver, increased carbon dioxide production, hypercapnoea, and respiratory failure.

ビタミンB1は糖代謝の重要なコエンザイムである。ビタミンB1が枯渇すると、ウェルニッケ症候群（眼性異常、運動失調、錯乱状態、低体温、昏睡）またはコルサコフ症候群（逆行性健忘、作話症）などが発症する。

Although all vitamin deficienciesmay occur at variable rates with inadequate intake, thiamine is of most importance in complications of refeeding. Thiamine is an essential coenzyme in carbohydrate metabolism. Its deficiency result in Wernicke’s encephalopathy (ocular abnormalities, ataxia, confusional state, hypothermia, coma) or Korsakoff’s syndrome (retrograde and anterograde amnesia, confabulation).

急な炭水化物の投与はインスリンの分泌を亢進させ、インスリンは、腎におけるNaや水の分泌を抑制する。よって、尿量は低下し、体液の過剰を引き起こす。尿量を指標に通常の輸液調節を行った場合、過剰輸液に気付かないことがある。これにより心不全や肺水腫をきたすことがある。

Changes in carbohydrate metabolism have a profound effect on sodium and water balance. The introduction of carbohydrate to a diet leads to a rapid decrease inrenal excretion of sodium and water.20 If fluid repletion is then instituted to maintain a normal urine output, patients may rapidly develop fluid overload. This canlead to congestive cardiac failure, pulmonary oedema, and cardiac arrhythmia.

予防・治療

栄養投与を開始する前に、リン、Na、カリウム、マグネシウム、糖のチェックを行い、治療中も密にモニタリングするする。

Plasma electrolytes (especially phosphate, sodium, potassium, and magnesium) and glucose should be measured at baseline before feeding and any deficiencies corrected during feeding with close monitoring.

ガイドラインによれば、5日間以上ほとんど何も食べていなかった患者に対しては、まず半量の栄養投与から始め、密にモニタリングしながら徐々に増量するよう推奨されている。

The NICE guidelines recommend that refeeding is started at no more than 50% of energy requirements in “patients who have eaten little or nothing for more than 5 days.” The rate can then be increased if no refeeding problems are detected on clinical and biochemical monitoring (level D recommendation.see box 3).

ハイリスク患者では、最大でも１０kcal/ｋｇ/２４時間の栄養投与から始め、モニタリングしながら徐々に増量する。4～7日かければ予定の全投与量が達成できる。

For patients at high risk of developing refeeding syndrome, nutritional repletion of energy should be started slowly (maximum 0.042 MJ/kg/24 hours) and should be tailored to each patient.

非常に栄養状態が不良な患者（BMI＜14あるいは2週間以上の飢餓状態）の場合、最大でも５kcal/ｋｇ/２４時間の栄養投与で開始し、循環モニタリングも密に行う。

In patients who are very malnourished (body mass index .14 or a negligible intake for two weeks or more), the NICE guidelines recommend that refeeding should start at a maximum of 0.021 MJ/kg/ 24 hours, with cardiac monitoring owing to the risk of cardiac arrhythmias.

栄養を開始する前に電解質を整える必要はなく、栄養投与と同時に調整を開始すればよい。これは前回のガイドラインからの変更点である。栄養投与をさらに遅らせることが無いように、このように改定された。

The NICE guidelines also state that correcting electrolyte and fluid imbalances before feeding is not necessary and that this should be done along with feeding.

電解質やミネラルの投与量については十分な研究がなされていない。

Good quality studies on the exact levels of supplementation are lacking.

集中治療期間は15～30mmol／3時間のリン酸を投与してとくに問題なかった、という研究結果がある。

A prospective comparative cohort study of 27 patients with severe hypophosphataemia showed the safety of administering 15-30 mmol phosphate over three hours via a central venous catheter in an intensive care unit.

一般病棟では腎機能障害のない患者に1日50mmolのリン酸を投与してとくに問題がなかったという報告がある。

Terlevich et al reported efficacy of 50 mmol phosphate infused into a peripheral vein over 24 hours in 30 patients with no pre-existing renal dysfunction on general wards.